Исследователи из РНИМУ им. Н.И.Пирогова, Института биоорганической химии РАН и компании BIOCAD вместе с коллегами описали в Nature Medicine случай пациента с болезнью Бехтерева, у которого наступила длительная ремиссия после терапии моноклональным антителом против семейства Т-клеток TRBV9; в состав этого семейства входят аутоагрессивные клоны. На основании данной разработки компанией BIOCAD создан терапевтический препарат BCD-180, для которого Минздрав России одобрил фазу 3 клинических исследований.
Болезнь Бехтерева (анкилозирующий спондилоартрит) — это хроническое воспалительное заболевание, при котором преимущественно поражаются позвоночник и крестцово-подвзошные сочленения. Как и у других аутоиммунных заболеваний, его причина — неадекватная реакция иммунной системы на собственные антигены организма. Пока существуют клоны иммунных клеток, нацеленных на эти антигены, рецидивов не удается избежать. Современные технологии позволяют избирательно уничтожать эти клоны, не затрагивая здоровые иммунные реакции; именно этот подход использует новая терапия. Однако для этого необходимо идентифицировать молекулярные признаки клеток, подлежащих уничтожению.
Ранее американские и российские исследователи обнаружили в периферической крови пациентов с болезнью Бехтерева избыточно представленные клоны CD8+ Т-клеток с определенным мотивом в вариабельном участке бета-цепи Т-клеточных рецепторов (TCR) — этот мотив кодируется генным сегментом TRBV9 (T Cell Receptor Beta Variable 9). Выявлять TCR и клоны Т-клеток, вовлеченные в развитие того или иного заболевания, позволяет, в частности, алгоритм ALICE, разработанный российскими исследователями. (Подробнее на PCR.NEWS; об исследовании репертуаров TCR и его медицинских приложениях см. также интервью с Дмитрием Чудаковым.)
Т-клетками с мотивом TRBV9 обогащена синовиальная жидкость пациентов с болезнью Бехтерева. Они были обнаружены также при воспалительном заболевании, спровоцированном инфекцией, которое может привести к развитию болезни Бехтерева, — реактивном артрите. С другой стороны, в одной из недавних работ описаны аутоантигены и бактериальные антигены, которые презентируются на HLA-B*27:05 и распознаются Т-клеточными рецепторами с мотивом TRBV9. HLA-B*27:05 — одна из субаллелей аллеля HLA-B*27; он кодирует антиген гистосовместимости, который ассоциирован с болезнью Бехтерева и другими аутоиммунными артритами.
Роль HLA-B*27 в патогенезе аутоиммунных заболеваний считается не вполне ясной. Но полученные данные позволяют сделать вывод, что именно с его помощью антигенпрезентирующие клетки «предъявляют» аутоантигены CD8+ Т-клеткам, несущим рецепторы с мотивом TRBV9 (TRBV9 + TCR), и активируют эти клетки. В результате появляются эффекторные клетки, повреждающие ткани, и клетки памяти; их присутствие приводит к развитию аутоиммунных патологий (не только связанных с суставами; это могут быть и болезнь Крона или увеит).
В таком случае против многих HLA-B*27-ассоциированных аутоиммунных заболеваний должна быть действенной терапия, избирательно удаляющая Т-клетки с патогенным TCR. Например, моноклональные антитела против TRBV9 — клетки-мишени, с которыми они свяжутся, погибнут. При этом не будут затронуты клетки иммунной системы, не имеющие TRBV9 + TCR, таким образом, не будет риска иммуносупрессии.
Цитотоксическое гуманизированное моноклональное антитело против TRBV9, было произведено компанией BIOCAD, на основе разработки РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Доклинические испытания проводили на макаках-резусах и макаках-крабоедах. Даже после однократного внутривенного введения антитела TRBV9 + Т-клетки исчезали из периферической крови; при высоких дозах — до трех месяцев, после чего их популяция восстанавливалась. Побочных эффектах не было отмечено.
Лечение пациента с одобрения этического комитета РНИМУ было начато в марте 2019 года. У мужчины 1963 года рождения симптомы болезни Бехтерева были выявлены в 20 лет после переохлаждения во время пешего похода. Затем после незначительной травмы позвоночника патология начала прогрессировать. Диагноз «анкилозирующий спондилит» был поставлен в 1986 году, а в 1999 году подтверждено носительство HLA-B*27. Больной проходил терапию индометацином с 1983 по 2004 год, с 2004 по 2009 год — анти-ФНО-терапию (инфликсимаб), однако и в том и в другом случае эффективность постепенно снижалась. В мае 2009 года пациент перенес аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, после чего ремиссия длилась более двух лет, а профилирование репертуара TCR выявило снижение частоты патогенных клонов TRBV9 + Т-клеток. После 2013 года снова наступило ухудшение, в 2016 году было проведено эндопротезирование тазобедренного сустава.
Через десять дней после внутривенной инфузии моноклонального антитела доля TRBV9 + Т-клеток в периферической крови пациента резко упала, причем на Т-клетки с другими сегментами TRBV терапия не повлияла. На протяжении трех месяцев самочувствие пациента улучшалось, скованность и боли уменьшились настолько, что появилась возможность заниматься лечебной физкультурой. В этот период пациент прекратил анти-ФНО-терапию. Чтобы устранить TRBV9 + Т-клетки, которые могли остаться после первой инфузии, в июле 2019 года была введена вторая доза анти-TRBV9-терапии.
Симптомы заболевания снова появились в марте 2020 года, после физических нагрузок, поэтому в мае 2020 года терапию провели еще раз, и симптомы полностью исчезли в течение 10 дней. В дальнейшем терапию повторяли раз в четыре месяца без каких-либо обнаруживаемых побочных эффектов. Ремиссия продолжается четыре года, анти-ФНО-терапия не возобновляется. У пациента улучшаются показатели подвижности позвоночника. Более того, рентгенографическое исследование обнаружило деградацию одного из остеофитов на бедренной кости, который до начала терапии постоянно рос.
Минздрав РФ выдал компании BIOCAD разрешение на проведение фазы 3 клинического исследования препарата, созданного на основе этого моноклонального антитела и получившего обозначение BCD-180; фазы 1 и 2 уже идут. В ней примут участие 842 пациента с аксиальным спондилоартритом в 29 исследовательских центрах.
Комментарий Дмитрия Чудакова для PCR.NEWS: «Это принципиально новая история в иммунотерапии аутоиммунных заболеваний. Появилась надежда, что мы научимся идентифицировать и практически избирательно уничтожать вовлеченные в патогенез заболевания клоны иммунных клеток, без подавления иммунной системы в целом. Для этого существуют и активно разрабатываются как биоинформатические подходы, основанные на сравнении репертуаров Т-клеточных рецепторов большого числа пациентов и здоровых людей, так и функциональные методы, позволяющие находить узнающий определенный антиген вариант Т-клеточного рецептора для каждого конкретного пациента. Однако большинство аутоиммунных заболеваний — гетерогенны по своей природе. То есть за диагнозом “диабет 1-го типа” или “рассеянный склероз” стоит целый ряд различных — с точки зрения молекулярной природы — патологий. Болезнь Бехтерева с этой точки зрения – наиболее “простое” аутоиммунное заболевание. Пройдет еще немало времени, прежде чем ученым удастся подобрать ключи для такой направленной иммунотерапии для большого числа пациентов с разными аутоиммунными патологиями. Идет активная работа, в том числе по диабету 1-го типа. Но я призываю набраться терпения, успех не будет быстрым».